Nature：科学家利用空间蛋白质组学技术开发出治疗人类中毒性表皮坏死的新疗法

中毒性表皮坏死（TEN，toxic epidermal necrolysis）是一种由常见药物所引起的致死性药物诱导的皮肤反应，其是近年来人群所面临的一个新兴的公共卫生问题。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Spatial proteomics identifies JAKi as treatment for a lethal skin disease”的研究报告中，来自瑞士苏黎世大学等机构的科学家们通过研究取得了一项重要发现，或有望帮助挽救遭受中毒性表皮坏死患者的生命，这种疾病主要表现为患者对普通药物的罕见致死性反应，通常会引发机体广泛的皮肤脱落。

利用创新性的空间蛋白质组学技术（最先进的分子生物学工具之一），研究人员识别出了炎性JAK/STAT通路或能作为疾病发生的主要驱动因素。在临床前模型中研究人员验证了他们的发现后，他们成功利用JAK抑制剂治疗了全球首批7名患者，所有患者都表现出了快速且完全的恢复。研究人员利用空间蛋白质组学技术分析了中毒性表皮坏死患者的皮肤样本，这种称之为深度视觉蛋白质组学技术的尖端技术能将强大的显微镜与AI驱动的分析、激光引导的显微解剖和最终的超高灵敏度质谱技术相结合，同时研究人员还能将细胞放大，并以前所有为的方式进行研究，绘制出了驱动这种致死性反应的数千种蛋白质图谱。

研究者Thierry Nordmann教授说道，通过对遭受中毒性表皮坏死患者的存档皮肤样本应用空间蛋白质组学技术，我们就能精确分离并分析单一的细胞类型，并理解这些患者的病变皮肤中到底发生了什么变化。我们发现了炎性JAK/STAT通路的过度激活表现，这就揭示了能利用JAK抑制剂干预这种致死性疾病的机会，目前这类药物已经用于治疗其它炎性疾病，包括特应性皮炎或类风湿性关节炎等。

科学家利用空间蛋白质组学技术开发出治疗人类中毒性表皮坏死的新疗法

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-08061-0

中毒性表皮坏死是一种针对普通药物或某些抗生素所产生的罕见但极其严重的不良反应疾病，比如药物别嘌呤醇（allopurinol，一种用于治疗痛风的常用药物），其会引发患者机体出现广泛的水泡和皮肤脱落，患者的死亡率高达30%，且其能从一种看似无害的皮疹迅速转变为危及生命的疾病；截止到目前为止，针对这种疾病尚无有效的疗法，且患者的治疗往往局限于局部治疗和护理。研究人员通过多种临床研究验证了他们的发现，包括体外模型和两种不同的小鼠模型，结果具有一致性和压倒性的积极型结果，即JAK抑制剂能真正潜在地治疗这种致死性的疾病，目前研究人员通过与中国福建医科大学第一附属医院的研究者进行合作研究后，对中毒性表皮坏死患者采用JAK抑制剂进行治疗，值得注意的是，所有7名患者在治疗后的疾病症状均发生了迅速改善和完全恢复。

研究者Lars French说道，最新研究证据表明，抑制JAK/STAT通路或能潜在降低这种严重皮肤药物不良反应的高死亡率，这或为监管机构批准JAK抑制剂的使用铺平了道路，从而有望解决当前医学研究领域所面临的一个最为严重的疾病治疗需求。尽管后期研究人员还需要更大规模的临床试验来证实JAK抑制剂在中毒性表皮坏死治疗中的疗效和安全性，但本文研究为治疗面对这种疾病的患者提供了一定的希望，同时也推动了科学家们进行药物重新定向和开发的机会，同时研究人员还提交了一份利用JAK抑制剂治疗中毒性表皮坏死及相关疾病的专利申请。

研究者Matthias Mann表示，我们的研究发现不仅为治疗这种疾病开辟了新的路径，也强调了利用空间蛋白质组学技术推动医学研究突破的重要性和潜力。据研究者所知，这是空间组学技术首次在临床中产生直接和切实影响的一项研究，其识别出了一种能帮助挽救患者生命并改善其生活质量的治疗性方法，而且这种方法或有望应用于治疗多种人类疾病，从而潜在加速多个医学研究领域的药物发现。

综上，本文研究揭示了JAK/STAT和干扰素信号通路或能作为驱动中毒性表皮坏死发生的关键致病性驱动因素，并阐明了靶向性JAK抑制剂作为一种新型治疗性手段的巨大潜力。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Nordmann, T.M., Anderton, H., Hasegawa, A. et al. Spatial proteomics identifies JAKi as treatment for a lethal skin disease. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-08061-0